微量元素（Zn、Cu、Se、和Mn）和牛的获得性免疫反应

微量元素（Zn、Cu、Se、和Mn）和牛的获得性免疫反应

R. A. Palomares

乔治亚大学兽医学院

人类健康和大动物医学系

巫立新译

前言

 

免疫系统由两个主要的分支组成: 先天的和后天获得的免疫。这两个部分有特殊的功能，但各部分密切协调保护动物不受感染。微量矿物质（TM）对牛的获得免疫反应的发育至关重要，尤其是应激的动物，因为这些部分的微量元素参与酶的激活或是代谢途径的结构成分、DNA复制和抗氧化剂保护系统等。使用微量元素对动物健康和生产性能的益处先前已经在奶牛(Harrison et al.,1984; Machado et al., 2013)和肉牛上(Arthington et al.,2014;Berry et al., 2000; Genther, and Hansen, 2014; Richeson and Kegley, 2011)评估过。几个研究就注射TM对牛免疫功能的影响作了评价(Arthington andHavenga, 2012; Chirase et al., 1994; Clark et al., 2006; Droke andLoerch, 1989)，在这篇文稿里将会讨论。
 

田间实验研究聚焦在改善育肥被宰的牛的TM状况，已经显示使用TM改善饲料效率、降低发病率、治疗成本、改善生产成绩和产品特性等的正面影响。我们在乔治亚大学的研究显示：与对照组相比，给奶牛和肉牛实施注射TM（Se, Zn, Cu 和Mn)的同时接种改良活病毒疫苗结果导致抗体滴度提早和增加，并且病毒刺激白细胞增殖。因此，为小牛实施可注射的TM添加剂管理方案可能意味着是一个改善商业化牧场家畜健康有前景的工具。

 

牛的免疫系统

 

先天免疫

 

先天免疫系统是在获得性免疫系统能发育到适当的回应之前的预防病原菌的第一道防线。先天性免疫不具有抗原的特性，不包括回忆性的或记忆的反应。非特异性免疫的部份出现于较早的和接着的抗原暴露之时，他们不区别对待多数外来的物质。这些部件包括天然的屏障（皮肤、上皮细胞膜、强力抗菌物质、酶等），补体蛋白和白细胞（粒性白血球、吞噬细胞）吞噬和消灭病原菌（吞噬作用和杀戮）。
 

此外，先天免疫也包括I型干扰素（IFN）抗体反应和自然杀手细胞（NKC），它们是淋巴细胞能够消灭感染病菌的细胞。粒性白血球也称作多形核白细胞（PMN）,是主要的嗜中性白细胞。嗜中性白细胞的主要功能是监视感染执行吞噬作用和杀戮病原菌。嗜中性白细胞通过病原菌相关联的分子模式（PAMPs）运用特殊的接收器称为样受体识别病原菌。细菌有非典型分子在哺乳动物细胞上创建(比如：双绞线RNA、CpG DNA序列和特别的糖类残余物)，所以嗜中性白细胞能检测这些分子以消灭有感染力的病菌。在PAMPs的镶边到样受体，嗜中性白细胞激活和发起吞噬作用和杀戮。由吞噬作用对细菌的消灭涉及灭菌的强氧化物种类（ROS）反应的产生。

 

适应性免疫

 

适应性或后天获得性免疫有识别特殊抗原和记忆的能力。适应性免疫系统的主要成分包含体液（B淋巴细胞产生抗体）和细胞间接免疫（主要由CD4+辅助 T细胞, CD8+ 细胞溶解 T细胞和 WC1+ γδT细胞发展而来)。
 

B-细胞在骨髓里成熟释放入血液循环和流入淋巴组织。这些细胞也充当抗原展示细胞（APC），因此他们能认出抗原和呈现出辅助T细胞以进一步提高抗体的产生。B淋巴细胞激活和经历增殖以及分化，该过程称为“无性扩张”。每个B淋巴细胞的克隆能认出一个特殊的目标抗原。由B淋巴细胞产生的抗体接着与抗体需要输入的白细胞介素-2 (IL-2),IL-4和IFN-γ互作。这些细胞因子也导致来自激活的B细胞族群的B记忆细胞的形成。抗体是Y-成形蛋白包括一个不变区域（C）和可变区域（V）。可变区域（V）包含在抗体表面位置。不变区域（C）来自清晰地基因聚集，产出不同的抗体同位素，如IgG, IgM,IgD,IgA和IgE。每个这些同位素有不同的物理特性和在动物免疫系统中扮演特殊的角色。在适应性免疫反应的角色中包括：中和作用或微生物和毒素、调理作用、吞噬作用、抗体依赖的细胞毒作用和补体活化。
 

T-细胞在骨髓产生并在胸腺成熟（因此称为“T”细胞）。T-细胞负责“间接细胞免疫的”。类似于B-细胞，T-细胞也是无性增殖，T-细胞分化导致效应器和记忆T-细胞的发育。在间接细胞免疫期间，T淋巴细胞动员和促进吞噬细胞（非特异性的）的活力如同直接参与了感染细胞的溶解（如：病毒感染细胞）。辅助T-淋巴细胞(CD4+)通过细胞因子和协同刺激分子的产生组织适应性免疫反应，在此期间，T-细胞细胞毒素有能力毁灭感染细胞（如：在病毒感染期间）。

 

微量元素在免疫反应中扮演的角色

 

营养状况和特殊的矿物质水平已经被证明对牛健康和性能有作用(Enjalbertet al., 2006; Galyean et al., 1999;Underwood and Suttle, 1999)。微量元素如锌（Zn）、锰（Mn）、铜（Cu）和硒（Se）对最佳免疫功能(Chirase etal., 1991;Percival, 1998; Underwood and Suttle, 1999)、牛生长(Spears and Kegley,2002)、尤其在高应激和新近接触饲料的犊牛非常重要(DuffandGalyean, 2007)。锌参与新陈代谢2500多个酶系统的形成和运转(Andreini et al., 2009; Cousins andKing,2004)。锌激活超氧化物歧化酶，该酶在稳定细胞膜以防强氧化类物质（ROS）氧化细胞膜方面扮演关键的角色(Bonaventura et al.,2015;Haase and Rink, 2014)。锌通过S核糖核苷酸还原酶参与DNA的复制，是淋巴细胞增殖和分化所必需的。锌在免疫反应的主要角色包括：嗜中性白血球和巨噬细胞的信号传递和粘附(Bonaventuraet al., 2015)、由单核细胞促发发炎反应的产生(Rinkand Kirchner, 2000)、IL-2分泌作用的调节、为T细胞活化传导信号、无性增殖、TH 细胞分化和极化作用(Haase and Rink, 2014)、B-细胞运转和抗体产生(Pinna et al., 2002; Tomlinson etal., 2008)。
 

铜对线粒体代谢产生能量供应给不同的器官包括免疫系统有重大影响(Failla,2003)。铜在超氧化物歧化酶活性和ROS的中和作用方面也扮演一定的角色(Maggini et al., 2007)，并对吞噬细胞杀灭过程有贡献(Linder,1991)。血浆铜蓝蛋白是一个包含铜的酶，在发炎反应期间当免疫细胞释放清除氧自由基时，血浆铜蓝蛋白的产生显著增加(Percival,1998)。在啮齿动物，铜缺乏与降低IL-2产生、淋巴细胞增殖和T细胞数量有关(Bala and Failla, 1993; Bonham etal., 2002; Klotz et al., 2003; Linder and HazeghAzam, 1996; Minatel andCarfagnini, 2000; O'Dell, 1993; Pan and Loo, 2000; Percival,1998)。类似地，给牛饲喂铜缺乏的日粮研究显示：淋巴细胞显著减少和嗜中性白血球活性受损(Ceroneet al., 1998)。
 

硒在嗜中性白血球转移进组织和随后的发炎反应中呈现非常重要的作用(Maddoxet al., 1999)。硒是谷胱甘肽过氧化物酶的组件，该酶消灭ROS的产生和防止ROS从损害的细胞中释放(Maddox et al., 1999; Neve, 1991)。硒与抑制嗜中性白血球迁移、杀戮能力、降低B-细胞反应和抗体产生有关。此外，补充硒不仅增强体液也增加间接细胞免疫反应(Maggini etal., 2007)。硒在组织和血液中的水平影响总的IgM水平和在BHV1挑战后特定的抗体效价(Reffett et al., 1988)。已经证明锰在免疫系统中扮演的角色有限。然而，铜在产生吞噬细胞激活以消除ROS方面具有必需的功能(Tomlinson et al., 2008)。

 

注射微量元素对接种抗牛呼吸系统疾病疫苗（BRD）免疫反应的影响

 

牛呼吸系统疾病（BRD）主要影响北美奶牛和乳牛的盈利能力，每年导致超过10亿美元的重大经济损失(Griffin, 1997; McVey, 2009)。传染性动因始终影响着BRD包括牛病毒性腹泻（BVDV）、牛疱疹病毒（BHV1）、牛呼吸多核病毒（BRSV）、副流感3病毒（PI3V）、曼海姆氏溶血性菌、巴氏杆菌、嗜血杆菌和牛支原体。适当的生物安全措施和预防接种程序对预防和控制BRD是至关重要的。
 

Arthingtonand Havenga (2012)给牛预防接种BRD特定的改良活病毒（MLV）疫苗后，评估施行ITM对体液免疫反应的影响。研究证明：给予ITM的同时预防接种病毒疫苗，结果增强了对肉牛BHV1中和作用抗体的产生。另外，最近的研究显示：用ITM治疗的同时预防接种MLV疫苗导致新近接受饲料、高应激犊牛快速产生BVDV特定的抗体反应(Roberts et al., 2015)。
 

越来越多的证据显示：体液免疫和细胞免疫（CMI）反应是防范病毒参与BRD的关键(Collen and Morrison, 2000; Howard1990; Nobiron et al., 2003)。MLV疫苗诱导免疫反应的一个更完整的评价需要使用方法评估体液（抗体反应）和细胞效应的机制（回忆抗原诱导增殖和诱导干扰素IFN-γ为核心的Th1细胞因子）。
 

乔治亚大学完成的一个研究：小奶牛接受包含BVDV、BHV1、PI3V和BRSV(Palomares et al., 2016)的改良活病毒（MLV）疫苗，同时注射包含锌、锰、硒和铜的微量元素（ITM）的液体以评估体液免疫和细胞免疫（CMI）的疫苗抗原反应。总共30头小奶牛（3.5月龄）实施皮下注射（SQ）包含BHV1、BVDV1 & 2、BRSV、PI3V和弱活毒曼海姆氏菌属-巴氏杆菌启动剂量的MLV疫苗。小牛被随机分配两组中的一组：1）实施ITM皮下注射（ITM，Multimin 90® MultiminUSA®, n = 15)；2）无菌生理盐水注射（对照组，n = 15)。三周后，小牛加强接受同样复合疫苗的皮下注射，按处理组第二次实施ITM或生理盐水注射。研究至始至终，小牛在百慕大草和羊茅草上放牧没有接触矿物质添加剂。小牛任意采食百慕大草、羊茅草和饮水。另外，小牛分两次饲喂2.7kg/头日精料补充料(BulkCattleman’sSpecial; Godfrey’s Warehouse; Madison-GA; Palomares et al., 2016)。

在这个研究里，小牛获得足够的所有研究的微量元素肝脏组织浓度，评估所有样品数据是按照标准参数值(HerdtandHoff, 2011)。实施ITM结果与生理盐水组比较增加了肝脏硒（在21和56天）、铜（在56天）和锰（在56天）的浓度。

实施IMT同时接种MLV疫苗导致接种疫苗28天后比对照组的BVDV1抗体效价高(P = 0.03)。这个较高的BVDV1特定体液免疫反应是与抗体产生的较高（图1A）和ITM组（12/15，80.0%）比对照组（8/15，53.3%；P = 0.13；图1B）在28天血清-转化（与0天相比增加了4倍多）到BVDV1的比例在数值趋势上较高这两者有关。
 

这个快速的BVDV特异性抗体反应与ITM在较早的时候同时提供一个MLV疫苗诱发反应被授予接种保护后可能有重大价值。这对于新近接受饲料和较高应激的呼吸性病毒高风险感染的小牛尤其重要。预防接种后快速增加血清中和抗体以抵抗BVDV可能是对预防感染和疾病发展有利的。抗体可能压制细胞外的病毒颗粒，抑制病毒对宿主的附着和有助于抗体依赖细胞介导的细胞毒性(Forthal,2014)。同样地，先前的报告显示：ITM增强体液免疫反应以应对牛生产上显著的临床病原菌，包括：BVDV(Roberts et al., 2015)、BHV-1(Arthingtonand Havenga 2012)、大肠杆菌(Panousis et al., 2001)和溶血性巴氏杆菌(Droke and Loerch, 1989)。Arthington andHavenga(2012)做的研究，给公牛实施ITM同时使用MLV疫苗，诱导血清中和BHV-1抗体效价在预防接种疫苗14、30和60天后比0天底线效价和生理盐水效价显著增加。
 

小牛用ITM处理后显示：预防接种BVDV1之后，单核细胞白血球比对照组提早增强细胞增殖（白血细胞增殖的顶峰出现在14天之后）。在对小牛接种疫苗并用ITM处理后14天，在刺激BVDV后单核细胞白血球的增殖趋势比对照组高(P = 0.08; 图2A)。在对小牛接种疫苗并用ITM处理后7天，在刺激BVDV后单核细胞白血球的增殖比对照组高(P = 0.01; 图2B)。此外，ITM组的小牛在接种疫苗21天经BRSV刺激后由PBMC产生的IFN-γ比0天的增强了(P < 0.01)。

提供足够的锌、铜、硒和锰已经证明在淋巴细胞激活期间对细胞信号和细胞因子的产生是必需的(Puertollanoet al.,2011; Spears, 2000)。这些微量元素是几种金属蛋白在结构和功能上基本的元素，参与日常的各种新陈代谢过程包括：细胞的无性繁殖增殖、新陈代谢的能量产生、DNA复制和转录以及保护抵御RSO(Failla,2003)。在ITM群体中观察到这些常规的细胞功能的强化可能促成更高的白细胞增殖反应。
 

微量元素对牛充分的免疫反应的发育至关重要，尤其是处于应激的动物。聚焦于改善开饲应激犊牛的微量元素状况的田间试验研究已经显示：ITM对于改善饲料效率、降低死亡率和治疗成本、提高生产性能和生产性状等有积极的影响(Arthingtonet al., 2014; Berry et al., 2000;Clark et al., 2006; Genther, and Hansen, 2014;Richeson et al., 2011)。当前研究的结果支持我们的假设，扼要重述先前的研究结果表明：补充微量元素的益处在于牛预防接种MLV在免疫上的反应。在此建议：在犊牛管理方案中添加ITM意味着一个改善商业化牧场家畜健康的方法。

（参考文献略）

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